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          腫瘤免疫分子機制介紹


          概述

                 腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最很大前景的研究方向之一,各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發腫瘤免疫相關治療方法。初步臨床試驗結果表明其治療有效率非常高,《Science》雜志也將腫瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第一位。       

                 免疫檢查點是人體免疫系統的重要功能性組成部分,通過升高(激活免疫檢查點)或者降低(抑制免疫檢查點)免疫信號來調節人體免疫系統。許多癌細胞表達能作用于某些免疫檢查點的蛋白,通過抑制T細胞的殺傷性進而逃避免疫系統的監控。近年來免疫檢查點藥物成為癌癥治療中一類重要新藥。

           

          CTLA-4免疫靶點簡要介紹

                 CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4,又稱CD152),在T細胞的激活中起重要調節作用。是表達在T細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白,當其和抗原提呈細胞(APCs)表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)結合時,可以競爭性抑制B7與T細胞表面的CD28的結合,進而抑制T細胞的激活過程。因此通過抑制性抗體抑制CTLA-4可以阻斷這一機制,進而達到增強T細胞活性的目的。

                 CTLA-4是第一個臨床關注的免疫靶點,在免疫應答的負性調控方面發揮著重要作用。CTLA-4抗體也是首個FDA批準用于治療晚期黑色素瘤的抗體藥物。

           

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          CD47免疫靶點簡要介紹

                 CD47(CD47 molecule)整合素相關蛋白(integrinassociated protein,IAP),是免疫球蛋白超家族成員。CD47廣泛的表達于細胞的表面,可與信號調節蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反應蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用,介導凋亡、增殖、免疫等一系列的反應。CD47是細胞表面一個重要的“self”標記,是調節巨噬細胞吞噬作用的一個重要信號,巨噬細胞表面SIRPα結合會產生一系列的級聯反應抑制巨噬細胞的吞噬作用。動物試驗中,CD47抗體對于多種腫瘤治療皆具有顯著的效果,許多人都將CD47抗體看成PD1/PD-L1抗體之后,下一代腫瘤免疫抑制劑明星靶點。

           

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          CD40免疫靶點簡要介紹

                 CD40( Clusters of differentiation 40)是TNF受體超家族蛋白,廣泛表達在諸如樹突狀細胞、B細胞、單核細胞等抗原遞呈細胞(APC)上及許多非免疫細胞及腫瘤細胞上,對APC的細胞的激活是必須的。CD40的配體是TH細胞上的CD154(又稱CD40L),和受體結合后激活APC細胞誘導一系列下游信號通路,介導廣泛的免疫及炎癥反應,包括T細胞依賴的免疫球蛋白類型轉變,記憶性B細胞發育,生發中心形成等。CD40激活抗體可激活APC促進T細胞介導的抗腫瘤免疫、也可激活非T細胞介導的髓系來源細胞的細胞毒作用。因此,CD40激活抗體在原理上和免疫檢查點抑制劑抗體的作用原理不盡相同,被認為是腫瘤免疫的一個新的靶點。

                

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